公眾號/? ScienceAI（ID：Philosophyai）

抗體（粉色）與流感病毒蛋白（黃色）結合（藝術構思）。（來源：Juan Gaertner/Science Photo Library）

編輯 | X

改進的蛋白質設計工具可以更輕松地解決具有挑戰性的藥物靶點，但 AI 抗體距離進入臨床還有很長的路要走。

華盛頓大學 David Baker 團隊最新研究又來了。

Baker 團隊對其去年發布的 AI 工具 RFdiffusion 進行了改進。

首次使用生成式 AI 來幫助他們制造全新的抗體。

將 AI 引導的蛋白質設計引入價值數千億美元的治療性抗體市場。

共同作者、華盛頓大學計算生物化學家 Joseph Watson 表示，「這是原理驗證工作，但他希望這一初步成功將為一鍵設計抗體藥物鋪平道路。這感覺像是一個具有里程碑意義的時刻。」

英國牛津大學免疫信息學家 Charlotte Deane 表示，「這是一項非常有前途的研究」，它代表了應用 AI 蛋白質設計工具制造新抗體的重要一步。

相關研究以「Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies」為題，于 3 月 18 日發布在預印平臺 bioRxiv 上。

論文鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1

抗體是蛋白質療法的主要類別，目前全球有超過 160 種抗體療法獲得許可，預計未來五年市場價值將達到 4450 億美元。

盡管制藥界產生了巨大的興趣，但治療性抗體的開發仍然依賴于動物免疫或抗體庫篩選來識別與所需靶點結合的候選分子。這些方法費力、耗時，并且可能無法產生與治療相關表位相互作用的抗體。

研究合著者、華盛頓大學計算生物化學家 Nathaniel Bennett 表示， AI 工具可以縮短這些昂貴的工作，有可能「使抗體設計能力民主化。十年后，這就是我們設計抗體的方式。」

制造微型蛋白質

Bennett 和他的同事使用了他們團隊去年發布的人工智能工具 RFdiffusion，該工具有助于改變蛋白質設計。

RFdiffusion 允許研究人員設計出能夠與另一種選擇蛋白質緊密結合的微型蛋白質。但這些定制蛋白質與抗體沒有相似之處，抗體通過 floppy loops 識別靶標，而事實證明，用人工智能建模很難。

圖 1：用于抗體設計的 RFdiffusion 概述。（來源：論文）

為了克服這個問題，David Baker 團隊對 RFdiffusion 進行了改進。

該工具基于神經網絡，類似于 Midjourney 和 DALL·E 等圖像生成人工智能所使用的神經網絡。

該團隊通過訓練成千上萬的實驗確定的抗體結構，以及其他類似抗體相互作用的現實例子，對網絡進行了微調。

利用這種方法，研究人員設計了數千種抗體，可以識別幾種細菌和病毒蛋白的特定區域（包括 SARS-CoV-2 和流感病毒用來侵入細胞的蛋白）以及癌癥藥物靶標。然后，他們在實驗室中制作了一個子集，并測試了這些分子是否可以與正確的靶標結合。

研究證明了微調的 RFdiffusion 網絡能夠從頭設計結合用戶指定表位的抗體可變重鏈 (VHH)。

通過實驗確認了四種疾病相關表位的結合物，并且設計的與流感血凝素結合的 VHH 的冷凍電鏡結構在 CDR 環的構型和整體結合姿勢方面幾乎與設計模型相同。

Watson 表示，大約百分之一的抗體設計達到了預期效果，這一成功率低于該團隊目前使用其他類型的人工智能設計的蛋白質所取得的成功率。研究人員使用冷凍電子顯微鏡技術確定了一種流感抗體的結構，并發現它識別靶標蛋白的預期部分。

圖 2：使用 RFdiffusion 進行抗體設計需要微調。（來源：論文）